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秦始皇死后，李斯怕引起天下大乱，每日照常令人送水送饭，不让外人知道死讯，按照惯例，应由秦始皇长子扶苏继位。扶苏思想倾向于儒家，不同意秦始皇的焚书坑儒，当面提过意见，惹得秦始皇生气，把他派到西北大将蒙恬那里。这时，宦官赵高也正在进行阴谋活动，他曾是胡亥的老师，极力想让胡亥称帝，他就可以大权在握了。唯一需要注意拉拢的是李斯，所以他就想方设法争取李斯也同意胡亥上台。赵高口才极好，善于雄辩，与李斯有这样的一段对话。
赵高说：“皇帝临死前，曾召扶苏参加葬礼的这封信，没等送出去，皇帝就死了，这封信没有人知道，现在胡亥手里。决定由谁来继位；全由胡亥和我来决定丁，你认为如何？”这是探听的口气。
李斯说：“这是亡国的言论，不是人臣应该议论的。”反映出李斯对赵高的不满。但赵高早就对李斯的为人了如指掌，他让李斯和蒙恬进行对比，李斯自觉不如蒙恬。于是，赵高乘机又说：扶苏刚毅面勇敢善战，他继位后必将任用蒙恬为丞相，这话很能抓住李斯当时的心情。赵高接着又威胁说，现在天下实际上掌握在胡亥和他的手里，扶苏、蒙恬、李斯的命运也全都攥在我们的手里。李斯见形势不妙，就只好听从赵高的调遣了。胡亥、赵高将秦始皇召扶苏来咸阳送葬的书信，改为斥责扶苏“无尺寸之功”、“不孝”的信，令他自杀；同时责备蒙恬“不忠”，也令他自杀。结果扶苏乖乖地自杀了，蒙恬不肯自杀，后被囚禁，还是服毒而死。
秦二世元年（前2o9年），胡亥继承了帝位，开始了比秦始皇更加残忍的统治。李斯与胡亥、赵高的结合，是为了互相利用，所以后来他们之间勾心斗角，也就是自然的事情了。
李斯是个不惜一切代价而想得到功名的政客，比昏庸无能的胡亥，当然要高明得多。他看到了秦王朝的危机，为了保存自己的既得利益，也不敢规劝胡亥。一次，胡亥责问李斯说：过去韩非曾经说过，古代的君王都是十分辛勤劳苦的，难道君王管理天下是为了受苦受累吗？这是因为他们无能。贤人有天下，就要让天下适应自己，如果连自己都不能满足，又如何治理天下呢？我想随心所欲，而又要永远统治天下，你李斯有什么办法吗？这时，李斯的儿子李由镇压农民起义进军不利，大将章邯要追查李由的责任，并讥讽李斯的无能。李斯因此心中恐惧，为得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督责之术”。
李斯在上书中说：贤主若能行“督责之术”，群臣不敢不全心全意为君王服务；不能行“督责之术”的君王，如尧、舜等比百姓还辛劳，简直是受罪。
什么是“督责之术”呢？实际上就是严刑酷法和君王的独断专行。李斯说：“彼唯明主为能深督轻罪，夫罪轻且督深，而况有重罪乎？故民不敢犯也。”就是对臣下和百姓实行“轻罪重罚”，使人人不敢轻举妄动。君主对臣下要实行独断专行，要驾驭群臣，不能受臣下的影响。李斯认为，只有这样的君主才能随心所欲，为所欲为。实行“督责之术”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠。
李斯关于“督责之术”的主张，既有取宠于秦二世的一面，也有他继承法家思想的一面。在上书中，他也是一再引申不害、韩非的话，来证实自己的看法。不过，李斯讲得更加露骨而已。糊涂可笑的秦二世，不顾天下百姓的反抗，采纳了李斯的“督责之术”。此后，杀人多者为“忠臣”，残忍者为“明吏”，弄得天下怨声载道。
在李斯，赵高的怂恿下，秦二世胡亥更加奢侈腐化，胡作非为。为了镇压农民起义，不断地从关中征人民去打仗，给人民造成极大的负担，秦二世胡亥为了修好阿房宫，征徭役，把人民推向苦难的深渊。当时全国人民的反秦起义已经风起云涌，为了统治阶级的共同利益，李斯同右丞相去疾、将军冯劫劝秦二世胡亥停建阿房宫，减少一些徭役。当时，秦二世正与宫女宴饮作乐，见李斯等人上书十分恼怒，下令将他们逮捕入狱。李斯在狱中多次上书，都被赵高扣留。赵高借机说李斯与其儿子李由谋反，对李斯严刑拷打，刑讯逼供。李斯被迫承认谋反，在秦二世二年（前2o8年）七月被杀死。
主要作品
谏逐客书》：抗议秦国驱逐移民者法令。
谏逐客书李斯
秦宗室大臣皆言秦王曰：「诸侯人来事秦者，只为其主游间秦耳，请一切逐客。」李斯议亦在逐中。
斯乃上书曰：「臣闻吏议逐客，窃以为过矣。昔穆公求士，西取由余于戎，东得百里奚于宛，迎蹇叔于宋，来丕豹，公孙支于晋。此五子者，不产于秦，
而穆公用之，并国二十，遂霸西戎。孝公用商鞅之法，移风易俗，民以殷盛，国以富强，百姓乐用，诸侯亲服，获楚、魏之师，举地千里，至今治强。惠王用张仪之计，拔三川之地，西并巴蜀，北收上郡，南取汉中，包九夷，制鄢郢，东据成皋之险，割膏腴之壤，遂散六国之从，使之西面事秦，功施到今。昭王得范雎，废穰侯，逐华阳，强公室，杜私门，蚕食诸侯，使秦成帝业。此四君者，皆以客之功。由此观之，客何负于秦哉！向使四君却客而不内，疏士而不用，是使国无富利之实，而秦无强大之名也。
今陛下致昆山之玉，有随和之宝，垂明月之珠，服太阿之剑，乘纤离之马，建翠凤之旗，树灵鼍之鼓。此数宝者，秦不生一焉，而陛下说之，何也？必秦国之所生然后可，则是夜光之璧，不饰朝廷；犀象之器，不为玩好；郑卫之女，不充后官；而骏马駃騠，不实外厩；江南金锡不为用；西蜀丹青不为采。所以饰后官，充下陈，娱心意，说耳目者，必出于秦然后可，则是宛珠之簪，傅玑之珥，阿缟之衣，锦绣之饰，不进于前；而随俗雅化，佳冶窈窕，赵女不立于侧也。夫击瓮叩缶，弹筝搏髀，而歌呼呜呜快耳者，真秦之声也；郑卫桑间，韶虞武象者，异国之乐也。今弃击瓮叩缶而就郑卫，退弹筝而取韶虞，若是者何也？快意当前，适观而已矣。今取人则不然，不问可否，不论曲直，非秦者去，为客者逐，然则是所重者在乎色乐珠玉，而所轻者在乎民人也。此非所以跨海内，制诸侯之术也。
臣闻地广者粟多，国大者人众，兵强者士勇。是以泰山不让士壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深；王者不却众庶，故能明其德。是以地无四方，民无异国，四时充美，鬼神降福，此五帝三王之所以无敌也。今乃弃黔以资敌国，却宾客以业诸侯，使天下之士退而不敢西向，裹足不入秦，此所谓藉寇兵而赍盗粮者也。夫物不产于秦，可宝者多；士不产于秦，而愿忠者众。
今逐客以资敌国，损民以益雠，内自虚而外树怨于诸侯，求国无危，不可得也。」秦王乃除逐客之令，复李斯官。
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后世评价
李斯的处世哲学是“老鼠哲学”。人是一只老鼠，同样是老鼠，但有粮仓老鼠和过街老鼠之分。“我”要当一只粮仓里的老鼠。为这一目标，李斯奋斗了一生。临死的时候长叹一声“仓鼠上越高，摔越远。”
李斯年轻时当过小穷，后拜荀子为师，学习帝王之术、治国之道。学业完成以后，他分析了当时的形势，认为“楚国不足事，而六国皆弱”，唯有秦国具备统一天下，创立帝业的条件，于是他决定到秦国去施展自己的才能与抱负。
公元前247年，李斯来到秦国，先在秦相吕不韦手下做门客，取得吕的信任后，当上了秦王政（赵政，即秦始皇）的近侍。李斯利用经常接近秦王的机会，给秦王上了《论统，劝说秦王抓紧“万世之一时”的良机，“灭诸侯成帝业”，实现“天下一统”。秦王政欣然接受了李斯的建议，先任命他为长史，后又拜为客卿，命其制定吞并六国，统一天下的策略和部署。
公元前237年，秦国宗室贵族借口韩国水工郑国在秦搞间谍活动事件，即利用修水利工程（郑国渠）消弱秦国国力，要求秦王下令驱逐六国客卿，李斯也在被逐之列。李斯在被逐离秦途中，写了《谏逐客书》，劝秦王收回成命。他在《谏逐客书》中，列举大量历史事实，说明客卿辅秦之功，力陈逐客之失，劝秦王为成就统一大业，要不讲国别，不分地域，广集人才。秦王看了《谏逐客书》深受感动，立即取消了逐客令，并恢复了李斯的官职，不久又提升了他当廷尉。《谏逐客书》不仅是具有重要价值的历史文献，而且也是一篇胎炙人口的代秀文章。鲁迅先生曾说：“秦之文章，李斯一人而已。”
李斯重新受到秦王政的重用后，他以卓越的政治才能和远见，顺应历史展的趋势，佐助秦王政制定了吞并六国，实现统一的策略和部署，并努力组织实施。结果仅仅用了十年的时间，就先后灭了六国，于公元前221年建立了我国历史上第一个统一的、中央集权制的封建国家，第一次完成了统一大业。秦朝建立以后，李斯升任丞相。他继续辅佐秦始皇，在巩固秦朝政权，维护国家统一，促进经济和文化的展等方面屡建奇功。他建议秦始皇废除了造成诸侯分裂割据、长期混战的分封制，实行郡县制。把全国分为36郡（后增加到41郡），郡下设县、乡，归中央直接统辖，宫吏由中央任免。在中央设三公、九卿，分职国家大事。这一整套封建中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，对巩固国家统一，促进社会展起了积极作用。所以，这一制度在秦以后的封建社会里一直沿用了近两千年。秦统一后，由于过去各诸侯国长期分裂割据，语言、文字有很大差异，对于国家的统一和经济、文化的展极端不利。李斯及对地向秦始皇提出了统的建议，并亲自主持这一工作，他以秦国文字为基础，废除异体字，简化字形，整理部，形成了笔画比较简单、形体较为规范，而且便于书写的小篆（也称秦篆和斯篆），作为标准文字。他还亲自用小篆书写了一部《仓颉篇》，作为范本，推行全国。小篆的出现是汉字展史上的一大进步。鲁迅先生说，李斯在我国文学史上是有“殊勋”的。今人遗憾的是，斯手书已汛大多散失。现在，中国历史博物馆还收藏有李斯亲书的琅玡刻石，山东泰山岱庙现存有李斯篆书的秦二世诏书刻石的残片，这些刻石虽己严重残损，但它是我国已现的最早文字刻石，实为稀世珍宝。李斯还在统一法律、货币、度量衡和车轨等方面付出了巨大努力做出了重大贡献。
此外，人们所熟知的“焚书坑儒”也是李斯建议为打击儒生以古非今、诽谤朝政的倒行逆施，为巩固中央集权所采取的非常措施。这在当时历史条件下，不无积极作用，但它毕竟是我国文化史上的一次大浩劫，对我国秦以前文化典籍的破坏是极其严重的。
公元前21o年，秦始皇死后，李斯为保全自己的既得利益，附和赵高伪造遗诏，立少子胡亥为帝，